"Отдаленные результаты применения аппарата "Фтизио-Биофон" в комплексной терапии больных туберкулезом детей и подростков"

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в России требует пристального внимания. В демографическом аспекте особенно неблагополучно увеличение заболеваемости среди детского населения. Трудности химиотерапии туберкулеза на современном этапе обусловлены увеличением количества устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам штаммов микобактерий, ростом побочных токсико-аллергических реакций в процессе лечения. В связи с этим вопрос о повышении эффективности терапии туберкулеза у детей и подростков остается достаточно актуальной задачей фтизиатрии.

Цель исследования: Определить эффективность и оценить отдаленные результаты применения инфракрасного излучения аппарата "Фтизио-Биофон" в комплексной терапии больных туберкулезом детей и подростков.

Исследование проведено в условиях детского отделения МУ "Противотуберкулезный диспансер" г. Екатеринбурга сотрудниками кафедры фтизиопульмонологии УрГМА, сотрудниками ЦОЛ НПИ при туберкулезе СОГУЗ "Противотуберкулезный диспансер, сотрудниками МУ "ПТД" г. Екатеринбурга.

Сроки проведения: начало-1.03.2004 окончание- 1.03.2005

В исследование включено 48 больных туберкулезом детей: 23 человека группы наблюдения и 25 человек контрольной группы. Из них 55 % детей мужского и 45 % детей женского пола. Все дети в течение всего срока наблюдения получали химиотерапию, являющуюся основным компонентом лечения туберкулеза. При этом несколько противотуберкулезных препаратов применяют одновременно и в течение достаточно длительного времени. Курс химиотерапии состоит из двух фаз с разными задачами. Фаза интенсивной терапии направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимального воздействия на популяцию микобактерий туберкулеза с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости у возбудителя заболевания, уменьшению инфильтративных и деструктивных изменений в органах. Фаза продолжения терапии направлена на подавление размножения сохраняющейся микобактериальной популяции. Она обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса.

В основной группе наблюдения в схему лечения дополнительно включено применение инфракрасного излучения аппарата "Фтизио-Биофон" по следующей методике: после приема изониазида утром проводился первый сеанс лечения аппаратом. Второй сеанс проводился днем после приема других противотуберкулезных препаратов (рифам-пицина, пиразинамида, канамицина). При этом применение проводилось индивидуально и в зоне проекции патологического процесса по 10 включений каждый раз. Таким образом, каждый ребенок основной группы получал дважды в день лечение аппаратом "Фтизио-Биофон" по разработанной методике: 10 сеансов длительностью 24 сек. на пике концентрации ПТП в организме больного. Итого в течение дня длительность воздействия аппаратом составляла 8 минут. В среднем каждый ребенок в процессе проведения терапии получил от 400 до 500 сеансов. По окончании лечения в стационарном отделении дети в течение года находились на диспансерном учете у фтизиопедиатра по месту жительства с ежемесячным клинико-лабораторным контролем, рентгенологическое обследование проводилось 1 раз в полгода или по мере необходимости.

Возрастной состав обследуемых детей был в пределах от 1 года до 3 лет, у подростков - от 14-16 лет. В каждой группе % детей и подростков был примерно равным: от 61% до 60% и от 40% до 39% соответственно. Возрастной состав по группам наблюдения в период проведения исследования представлен в таблице 1.

Распределение детей и подростков основной группы по клиническим формам процесса и наличию бактериовыделения представлено в таблице 2.

Таблица 1

Возрастной состав детей групп наблюдения

Таблица 2 Распределение детей и подростков основной группы по клиническим формам процесса и наличию бактериовыделения

Фаза распада зарегистрирована у 80% подростков, при этом в 50% случаев с наличием бактериовыделения. В 10 % случаев у культур МБТ выявлена множественная лекарственная устойчивость. Остальные были чувствительны ко всем ПТП. Определение лек.чувствительности МБТ проведено методом абсолютных концентраций на среде "Новая" (Приказ МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г.)

По данным таблицы видно, что среди детей от 1года до 3 лет преобладающей формой был туберкулез внутригрудных лимфоузлов -57,1%. На втором месте по численности - туберкулезный остит 35,8%, а диагноз туберкулезного лимфаденита был выявлен у 7,1%. детей. У всех подростков основной группы в диагнозе был инфильтративный туберкулез.

В течение всего периода наблюдения за детьми с учетом разработанной по кратности и объему программы проводился лабораторный и клинико-рентгенологический контроль с заполнением контрольной карты на каждого ребенка. Рентгенологическое обследование проводилось на аппаратуре ТУР Д - 800 "Сименс" и состояло из обзорной рентгенограммы легких, а при необходимости - прицельной рентгенографии и компьютерной томографии легких. Из методов лабораторной диагностики использованы гематологические, иммунологические, биохимические и микробиологические методы исследования.

Из гематологических показателей анализировались: - количество лейкоцитов унифицированным методом подсчета в камере Горяева; -скорость оседания эритроцитов (СОЭ) унифицированным микрометодом Панченкова; - гемоглобин унифицированным гемиглобинцианидным методом; - лейкограмма с окраской по Романовскому - Гимзе.

Функциональное состояние иммунной системы определяет течение туберкулезного процесса и эффективность проводимой химиотерапии. Различные проявления дисбаланса иммуннокомпетентных клеток вплоть до развития иммунодефицита оцениваются как неблагоприятные прогностические факторы. В связи с этим у всех детей определялся иммунологический статус до начала лечения с последующим контролем 1 раз в месяц в период наблюдения. Иммунограмма оценивалась по следующим показателям: - относительное и абсолютное количество Т-лимфоцитов и их субпопуляций методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по методу Gondal L. et al., в модификации Лебедева К.А. и Понякиной И.Д.; - относительное и абсолютное количество В-лимфоцитов методом розеткообразования с эритроцитами мыши в модификации Лебедева К.А. и Понякиной И.Д.; - фагоцитарная активность нейтрофилов в НСТ-тесте; - циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором поли-этиленгликоля с последующей колориметрией на спектрофотометре по методике Haskova V. et al., в модификации Гриневич Ю.А. и Алферова А.Н.; - определение титра противотуберкулезных антител в сыворотке крови по методу Миддлбрук-Дюбо реакцией пассивной гемаглютинации с использованием диагностикума Ленинградского НИИ вакцин и сывороток, определения классов иммуноглобулинов методом радиальной диффузии в агаровом геле по Манчини.

Клинический статус обследуемых детей оценивался по наличию симптомов интоксикации. Данные проявления этих симптомов по группам представлены в таблице 3.

Динамика клинического статуса оценивалась и по гематологическим показателям: количеству лейкоцитов и лимфоцитов, а так же по СОЭ. Количество лейкоцитов в крови от 4,0 до 7,0 * 109/л расценивалось как нормальное; от 7,0 до 9,0*109/л - как умеренное повышение; более 9,0*109/л - как значительное повышение. Содержание лимфоцитов в периферической крови от 27 до 30 % считалось нормальным. Снижение до 22% расценивалась как умеренная лимфопения, а при содержании менее 22% - как значительная лимфопения. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) от 10 до 12 мм/час считалась нормальной, до 25 мм/час расценивалась как умеренно ускоренная, более 25 мм/час относилась к выраженному повышению.

По степени выраженности симптомов интоксикации детей основной и контрольной групп условно разделили на две группы. К первой группе отнесены дети, имевшие удовлетворительное общее состояние. Вторую группу составили дети, имевшие выраженные симптомы интоксикации: - жалобы на недомогание и повышенную утомляемость, при осмотре - отставание в физическом развитии, снижение тургора кожи, параорбитальный цианоз, повышенная влажность кожи, лимфоаденопатия, повышение температуры, а из лабораторных показателей - СОЭ свыше 12 мм\час и лейкоцитоз свыше 6,0*10%.

Таблица 3.Проявление симптомов интоксикации у детей до начала лечения по группам.

Содержание лейкоцитов у детей составило 8,04 +\-0,65 10 /л, у подростков 6,99+/-0,64*109/л, Среднее значение лимфоцитов 22,3%. У 62,2 % пациентов отмечено снижение относительного, а у 57,7 % и абсолютного количества лимфоцитов. У большинства детей отмечено напряженность гуморального звена иммунитета. Так, наблюдалось повышение концентрации Ig А у 33,3% детей. Уровень Ig А характеризует состояние местной иммунной защиты. У большинства детей отмечено снижение продукции Ig М, что свидетельствует об угнетении противоинфекцион-ного иммунитета. Синтез Ig О был значительно повышен как у детей, так и у подростков. Усиление продукции всех классов Ig, объясняется выраженными антигенными свойствами микобактерий туберкулеза. У большинства детей отмечено и повышение фагоцитарной функции лейкоцитов - ФАЛ. ЦИК были выше возрастной нормы практически у всех детей. В процессе проведения терапии с применением аппарата "Фтизио-Биофон" статистически достоверного различия в динамике показателей иммунограммы в группах наблюдения не выявлено.

Важным клинико-диагностическим параметром является наличие специфических антител у детей. Титр противотуберкулезных антител определяется степенью активации иммунной системы. Среди обследованных детей высокий титр регистрировался у 81 % детей, у 18,8 % -средний титр, а у 0,2 % детей титр был 1:4. Динамики в процессе терапии за первые 3 месяца отмечено не было. Однако в более длительные сроки наблюдения (9 месяцев и 12 месяцев) в основной группе отмечено выраженное снижение титра противотуберкулезных антител в сравнении с контрольной группой. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Динамика титра противотуберкулезных антител (в процентах).

Высокий титр ПТА в основной группе детей за 9 месяцев терапии снизился в 11,6 раза случаев против 3,5 в контрольной группе. К концу наблюдения низкий титр ПТА регистрировался в 86 % случаев в основной группе против 42 % в контрольной. Динамика симптомов интоксикации у детей отражена в таблице 5.

Таблица 5. Динамика симптомов интоксикации (в процентах)

По данным слабо выраженные симптомы интоксикации до начала лечения отмечались у 9 % детей основной группы. К концу 3 месяца терапии количество таких детей увеличилось до 87%, а удельный вес детей с выраженными симптомами интоксикации в основной группе уменьшился в семь раз и составил 13 %. В контрольной группе количество таких детей сократилось в 2,7 раза и составило 35 %. По окончании 12 месяцев количество детей, у которых симптомы интоксикации отсутствовали, в основной группе составило 57%, а в контрольной группе - 42 %. Соответственно слабо выраженные симптомы интоксикации в основной группе детей регистрировались реже (43 % случаев), чем в контрольной группе (58%).

Все дети по данным туберкулинодиагностики были инфицированы микобактериями туберкулеза. Инфицированность высокого уровня регистрировалась у 95 % детей, а у 5 % обследуемых отмечалась инфици-рованность на гиперергическом уровне. В процессе наблюдения не отмечено статистически достоверных различий по этому показателю в группах сравнения.

Данные выполненных иммунологических исследований представлены в таблице 6. Статистически достоверных различий по иммунологическим показателям в группах сравнения не выявлено. Однако показатели циркулирующих иммунных комплексов в опытной группе составили в среднем 81,01 ед, а в контрольной группе - 75,09 ед. В конце срока наблюдения в опытной группе этот показатель снизился на 30%, а в контрольной на 18%.

Кроме того, в опытной группе отмечена более ранняя положительная динамика по абсолютному количеству Т- лимфоцитов и их субпопуляций. В опытной группе у 85 % детей нормализация этих показателей иммунограммы была достигнута к концу 6 месяца лечения. В контрольной группе в этот же срок только у 50 % детей показатели находились в пределах возрастной нормы.

Абсолютное количество В - лимфоцитов до начала лечения в опытной и контрольной группах было примерно равным, однако к концу срока наблюдения в группе детей, получавших комплексную терапию с применением аппарата "Фтизио-Биофон" отмечена белее ранняя положительная динамика этого показателя иммунограмммы.

У всех детей проведено микробиологическое исследование на выявление микобактерии туберкулеза в процессе терапии. Установлено, что в группе наблюдения у подростков в 40 % случаев сократились сроки бактериовыделения. В контрольной группе детей не выявлено наличие бактериовыделителей до начала терапии, так как все дети с наличием бактериовыделения были взяты в опытную группу, однако по данным литературы сокращение сроков бактериовыделения является основной задачей интенсивного курса химиотерапии.

Проведено у детей микробиологическое исследование микрофлоры верхних отделов дыхательных путей до начала лечения с последующим 5-кратным контролем в период наблюдения 1 раз в 10 дней. Сбор материала для исследования на неспецифическую микрофлору проводили стерильными тампонами, посев осуществляли количественным методом.

Известно, что в состав микрофлоры верхних дыхательных путей (в частности носоглотки) входят в качестве постоянных (облигатных) представителей непатогенные микроорганизмы, такие как негемолитические стрептококки, непатогенные стафилококки (Staph.saprophyticus, Staph.epidermidis), нейссерии. Факультативная, т.е. непостоянная микрофлора, может быть представлена патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. К микроорганизмам, наиболее часто вызывающим воспалительные заболевания верхних дыхательных путей относятся: B- гемолитические стрептококки, золотистый стафилококк, пневмококк, гемофильная палочка.

В контрольной группе детей в наибольшем проценте (28,6) выявлен Streptococcus B-haemolyticus, в 14,3 % случаев выделен Streptococcus pneumonae, в 10 % от числа выполненных исследований был выделен Streptococcus aureus, в 3% выделена Haemophylus influenzae, причем бактериологическое подтверждение получено во всех сериях исследований.

В процессе лечения "Биофоном" в течение 3 месяцев состав патогенной и условно-патогенной микрофлоры верхних дыхательных путей у обследованных детей группы наблюдения претерпел изменения.

1. В 15% случаев у детей основной группы выделен условно-патогенный микроорганизм Moraxella cattarhalis с устойчивостью к основным АБП, в контрольной группе этот вид микроорганизма не выделен. Через месяц терапии этот вид не выделен и в основной группе.
2. В основной группе лечения у одного ребенка до применения аппарата "Фтизио-Биофон" на фоне интенсивного курса химиотерапии по поводу туб./лимфаденита, состояние после абсцесстомии, был выделен Straphylococcus aureus из носоглотки. На фоне терапии аппаратом 2раза по 10 сеансов в день уже через 2 дня отмечено в повторном анализе снижение интенсивности роста Straphylococcus aureus, а при применении лечения аппаратом по схеме 96 сеансов в день через 2 дня Straphylococcus aureus не выделен из материала носоглотки этого больного.
3. В 1,5 раза в опытной группе снизился процент выделения B-гемолитического стрептококка (с 42,9% до начала применения лечения, а через 2 месяца облучения аппаратом до 28,6% случаев). В контрольной группе детей, не получавших лечения "Биофоном", B- гемолитический стрептококк выделялся в 28,6% как в начале наблюдения, так и в конце.

Также можно отметить некоторую тенденцию к снижению количества выделяемых непатогенных микроорганизмов как у детей, находившихся на комбинированном лечении, так и у детей, не получавших лечения аппаратом, но принимавших стандартные схемы химиотерапии.

Таким образом, отмечается тенденция к снижению степени вирулентности микрофлоры, выделяемой из верхних дыхательных путей у детей при лечении "Биофоном". Для повышения достоверности полученных данных требуется проведение дополнительных исследований.

Дальнейшее исследование видового состава микрофлоры показало, что в период смены детского коллектива верхние дыхательные пути заселяются другой разнообразной микрофлорой. Однако на основании полученных данных в целях профилактики заселения верхних дыхательных путей детей патогенными и условнопатогенными микроорганизмами целесообразно применение излучения аппарата "Фтизио-Биофон" в период смены детского коллектива, а также и в период пред-и эпидемической ситуации по ОРВИ.

Дети группы наблюдения в период проводимого лечения с применением аппаратов "Фтизио-Биофон" не предъявляли жалоб на ухудшение самочувствия, связанные с проведением процедур облучения.

В период проводимого лечения с применением аппаратов "Фтизио-Биофон" дети группы наблюдения не предъявляли жалоб на ухудшение самочувствия, связанные с проведением процедур облучения. Не выявлены отклонения в гематологических и иммунологических показателях групп сравнения.

Выводы:

1. По отдаленным результатам наблюдения через 12 месяцев в группе детей, получавших ИКИ аппарата "Фтизио-Биофон", достоверно чаще отмечено отсутствие симптомов интоксикации в сравнении с контрольной группой. В группе детей и подростков, получавших комплексную терапию, отмечена более выраженная динамика симптомов интоксикации, за 3 месяца терапии удельный вес детей с выраженными симптомами интоксикации в основной группе уменьшился в семь раз и составил 13 %. В контрольной группе количество таких детей сократилось в 2,7 раза и составило 35 %.
2. У детей при лечении "Фтизио-Биофоном" отмечается тенденция к снижению степени вирулентности микрофлоры, выделяемой из верхних дыхательных путей. В основной группе у всех подростков прекращено бактериовыделение, причем в 40 % случаев сроки бактериовыделения сократились
3. По отдаленным результатам в группе детей, получавших комплексное лечение с применением аппарата "Фтизио-Биофон", отмечена выраженная положительная динамика снижения титра противотуберкулезных антител.-
4. Для получения более достоверных результатов исследования требуется продолжение наблюдения на расширенном контингенте больных.

Ответственный исполнитель: Зав. КДЛ ЦОЛ НПИ